Li S, Hamaya R, Zhu H, Chen BH, Pereira AC, Ivey KL, Rist PM, Manson JE, Dong Y & Sesso HD. Effects of daily multivitamin–multimineral and cocoa extract supplementation on epigenetic aging clocks in the COSMOS randomized clinical trial. Nature Medicine (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04239-3
배경: 왜 종합비타민과 에피제네틱 시계를 함께 봐야 할까?
전 세계 성인 질병 부담의 절반가량이 노화 관련 질환에서 비롯된다. 게로사이언스 가설(geroscience hypothesis)은 노화 속도 자체를 늦추는 개입이 암, 심혈관 질환, 인지 저하 등 다양한 노인성 질환을 동시에 예방·지연할 수 있다고 제안한다.
이를 측정하는 핵심 도구 중 하나가 에피제네틱 클락(epigenetic clock)이다. 혈액 내 DNA 메틸화(DNAm) 패턴을 분석해 ‘생물학적 나이(biological age)’를 추정하는 알고리즘으로, 단순한 역연령(chronological age)보다 사망률·이환율 예측력이 높다.
한편 종합비타민·미네랄(multivitamin-multimineral, MVM)은 미국 내 가장 흔하게 복용되는 영양 보충제다. 이전 COSMOS(COcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study) 본시험에서 MVM은 인지 저하 억제, 폐암 위험 38% 감소 등 여러 노화 관련 이점이 보고되었다. 그러나 MVM이 DNA 메틸화 수준에서 생물학적 노화 자체를 늦추는지는 불분명했다.
이 연구는 바로 그 물음에 답하기 위한 COSMOS 전향적 무작위대조시험(RCT) 부속 연구다.
연구 설계
COSMOS 시험 개요
COSMOS는 2016–2018년 미국에서 65세 이상 여성·60세 이상 남성 21,442명을 대상으로 진행된 대규모 이중맹검 무작위대조시험이다. 2×2 요인 설계로 네 군에 배정했다:
- 코코아 추출물 활성 + MVM 활성
- 코코아 추출물 활성 + MVM 위약
- 코코아 추출물 위약 + MVM 활성
- 코코아 추출물 위약 + MVM 위약
- MVM: Centrum Silver (Pfizer/Haleon)
- 코코아 추출물: 하루 코코아 플라바놀(flavanol) 500 mg ((-)-에피카테킨 80 mg 포함)
이번 부속 연구 대상
COSMOS Blood 서브코호트(6,867명) 중 베이스라인·1년·2년 혈액을 모두 제공한 1,829명에서, DNAm 분석을 위해 998명을 무작위 선정했다(유색인종 과잉 표집, 성별 균형 유지). 최종 분석에는 958명, 2,815개 샘플이 포함되었다.
Fig. 1. 연구 참가자 흐름도. 21,442명 중 최종 958명(MVM 위약 482명 / 활성 476명, 코코아 위약 433명 / 활성 525명)이 분석에 포함됐다.
포함 기준: 베이스라인에서 주요 만성질환 없음 + 혈액 채취 후 2년간 심혈관 사건(심근경색·뇌졸중·관상동맥 재개통술) 및 침습성 암 미발생자.
주요 베이스라인 특성:
| 항목 | 값 |
|---|---|
| 평균 연령 | 70.2 ± 5.6세 |
| 여성 비율 | 50.3% |
| 백인 비율 | 89.1% |
| 고혈압 | 53.6% |
| 당뇨 | 12.9% |
| 2년 순응률(MVM) | 91.9% |
| 2년 순응률(코코아) | 95.1% |
에피제네틱 클락: 어떤 지표를 사용했나?
이 연구는 세 세대에 걸친 5종의 DNAm 기반 생물학적 노화 지표를 분석했다.
1세대 클락 — 역연령 예측
| 클락 | 특징 |
|---|---|
| PCHorvath | 다조직(multi-tissue) 클락, 역연령과 높은 상관 (r = 0.81) |
| PCHannum | 혈액 기반 클락 (r = 0.77) |
1세대 클락은 역연령과 높은 상관을 보이나, 사망률 예측력은 상대적으로 낮고 개입에 덜 민감하다.
2세대 클락 — 사망 위험 반영
| 클락 | 특징 |
|---|---|
| PCPhenoAge | 9가지 혈액 임상 마커를 기반으로 ‘표현형 나이’ 예측 |
| PCGrimAge | 텔로미어 길이, 사이토카인 등 9종 DNAm 대리지표를 활용해 전사망률 예측 |
2세대 클락은 주요 이환율·사망률과 강하게 연관되며, 개입 연구의 반응성이 높은 것으로 알려져 있다.
3세대 클락 — 노화 속도 측정
| 클락 | 특징 |
|---|---|
| DunedinPACE | 19개 생리 지표의 종단 변화율을 기반으로 노화 ‘속도’ 측정. 1 = 기준, >1이면 빠른 노화 |
PC 버전 사용의 의의: 1·2세대 클락은 반복 측정 시 기술적 노이즈가 있어, Higgins-Chen et al. (2022)이 개발한 주성분(PC) 재훈련 버전을 적용해 측정 신뢰도를 높였다 (ICC: PCHorvath 0.937, PCGrimAge 0.919).
주요 결과
MVM의 효과
2년간 MVM 복용은 2세대 에피제네틱 클락의 증가 속도를 유의하게 늦췄다.
| 클락 | 연간 군간 차이 | 95% CI | P값 |
|---|---|---|---|
| PCPhenoAge | −0.214년 | −0.410 ~ −0.019 | 0.032 |
| PCGrimAge | −0.113년 | −0.205 ~ −0.020 | 0.017 |
| PCHorvath | −0.019년 | −0.127 ~ 0.089 | 0.731 |
| PCHannum | −0.058년 | −0.195 ~ 0.079 | 0.405 |
| DunedinPACE | −0.003 | −0.007 ~ 0.001 | 0.191 |
2년 시점 절대 차이: PCPhenoAge −0.443년 (P=0.033), PCGrimAge −0.209년 (P=0.030).
효과 크기(Cohen’s d)는 −0.033 ~ −0.038로 소규모(small effect)이지만 통계적으로는 유의했다.
주목할 점은 DunedinPACE다. 위약군에서는 유의하게 증가했지만 MVM군에서는 안정적으로 유지됐다. 비록 군간 차이가 통계적 유의성에 도달하지 못했지만, 1년→2년으로 갈수록 효과 크기가 커지는 추세가 관찰됐다.
Fig. 2. MVM군(검정)과 위약군(회색)의 베이스라인 대비 변화. 왼쪽 박스플롯은 관측값, 오른쪽 선그래프는 혼합 모형 추정치와 95% CI. PCPhenoAge(c)와 PCGrimAge(d)에서 MVM군의 유의한 증가 억제가 확인된다.
코코아 추출물의 효과
코코아 추출물은 5개 클락 모두에서 유의한 효과를 보이지 않았다. 오히려 PCPhenoAge에서 약간의 증가 경향(+0.202년/년, P=0.044)이 관찰됐는데, 이는 코코아군의 베이스라인 PCPhenoAge AgeDev가 상대적으로 낮았던 데 따른 평균으로의 회귀(regression to the mean) 효과로 해석된다.
Fig. 3. 코코아 추출물군(검정)과 위약군(회색)의 에피제네틱 클락 변화. 5개 클락 모두에서 군간 유의한 차이가 없었다.
가속 노화 그룹에서 더 강한 MVM 효과
가장 흥미로운 발견 중 하나는 베이스라인에서 생물학적 노화가 가속된 참가자에서 MVM의 효과가 더 강하다는 것이다.
| 그룹 | PCGrimAge 연간 군간 차이 | 95% CI |
|---|---|---|
| 가속 노화 (AgeDev > 0) | −0.236년 | −0.380 ~ −0.091 |
| 정상/감속 노화 (AgeDev ≤ 0) | −0.013년 | −0.130 ~ 0.104 |
| 상호작용 P값 | 0.018 |
PCPhenoAge에서도 유사: 가속 노화군 −0.394년 vs 정상군 −0.075년 (P for interaction=0.106).
DunedinPACE에서도 같은 방향 — 빠른 노화군(DunedinPACE>1)에서 −0.007, 느린 노화군에서 0 (P for interaction=0.122).
이 패턴은 영양 결핍이 생물학적 노화 가속의 한 원인이며, MVM이 영양 불균형을 교정함으로써 노화를 늦춘다는 해석을 뒷받침한다.
Fig. 4. 베이스라인 에피제네틱 노화 가속(검정) vs. 감속(회색) 그룹별 MVM(실선) vs. 위약(점선) 효과. PCGrimAge(d)에서 가속 노화군의 MVM 효과가 유의하게 더 컸다 (상호작용 P=0.018).
GrimAge 구성 성분 분석
MVM이 PCGrimAge를 낮추는 메커니즘을 탐색하기 위해 GrimAge 구성 DNAm 지표를 개별 분석했다:
| DNAm 지표 | MVM 효과 | P값 | 생물학적 의미 |
|---|---|---|---|
| 텔로미어 길이 (DNAmTL) | +0.022 | 0.027 | 세포 노화 억제 |
| 베타-2 마이크로글로불린 (B2M) | −0.028 | 0.002 | 면역·염증 조절 |
| 시스타틴 C (CystatinC) | −0.027 | 0.001 | 신장 기능 |
| GDF-15 | −0.029 | 0.001 | 미토콘드리아 기능 |
MVM이 세포 노화(텔로미어), 면역 노화(B2M), 신장 기능(Cystatin C), 미토콘드리아 기능(GDF-15) 등 다차원적 노화 경로에 광범위하게 작용함을 시사한다.
매개 분석: 인지 기능과 염증 지표
COSMOS-Mind 및 COSMOS Inflammaging 부속 연구 참가자와 중복된 그룹에서 탐색적 매개 분석을 수행했다:
- 인지 기능: PCPhenoAge·PCGrimAge 변화가 에피소딕 기억 개선의 4.1–5.2%를 매개 (통계적 유의성 미달)
- IL-6, IL-10: PCGrimAge·PCPhenoAge 변화가 MVM 관련 감소의 25.1–70.0% 설명 (통계적 유의성 미달)
샘플 규모 한계로 유의성에 도달하지 못했지만, 에피제네틱 노화 지연이 임상적 이점의 일부 경로일 가능성을 시사한다.
논의: 이 결과를 어떻게 해석할 것인가?
임상적 의의
연간 0.113–0.214년의 생물학적 노화 감속은 2년 기준 2.7–5.1개월의 노화 지연에 해당한다. 이전 역학 연구들의 연관성을 기반으로 환산하면, 이는 10년간 암 발생 위험 3–7% 감소에 상응하는 수준으로, COSMOS 본시험의 임상 결과(폐암 38% 감소)와 개념적으로 일관된다.
왜 1세대 클락은 반응이 없었나?
1세대 클락(Horvath, Hannum)은 역연령 예측에 최적화되어 있어 개입에 덜 민감하다. 실제로 CALERIE(열량 제한) 시험, DO-HEALTH(오메가-3) 시험 등 다른 노화 개입 연구들도 2세대 클락에서 효과가 더 뚜렷하게 나타났다.
코코아 추출물은 왜 효과가 없었나?
- 연구 참가자가 주요 만성질환 없는 건강한 노인으로, 코코아 플라바놀이 표적으로 하는 심혈관·염증 경로의 이상이 적었을 것
- 에피제네틱 클락이 코코아 효과의 주요 경로인 심혈관 관련 CpG 부위를 충분히 포함하지 않을 가능성 (CVD 관련 CpG의 다수가 기존 클락에 미포함)
CALERIE 시험과의 비교
| CALERIE (열량 제한) | COSMOS (MVM) | |
|---|---|---|
| 평균 연령 | 38세 | 70세 |
| 기간 | 2년 | 2년 |
| DunedinPACE | 2–3% 감소 (Cohen’s d=0.2–0.3) | 비유의 (−0.3%) |
| GrimAge/PhenoAge | 비유의 | 유의 (Cohen’s d=0.03) |
노인 참가자에서 이미 수십 년간 축적된 분자 변화를 2년 만에 역전하기 어렵다는 점, DunedinPACE가 26–45세 기반으로 개발되어 70세 고령자에서의 반응성에 한계가 있을 수 있다는 점을 고려해야 한다.
한계점
- 일반화 가능성: 참가자의 89%가 비히스패닉계 백인, 이미 건강한 고령자에 국한
- 다중비교 미보정: 클락들 간 높은 상관관계로 인해 Bonferroni 보정 미적용 (위양성 가능성)
- 2년이라는 단기 추적: 더 긴 기간에서 효과가 더 커질 가능성
- 매개 분석의 통계력 부족: 임상 결과와의 연결을 확인하기에 샘플 규모가 작음
- 에피제네틱 클락의 포괄성: 모든 생물학적 노화 변화가 현 클락에 포착되지 않음
개인 소감
이 논문이 흥미로운 이유는 단순히 “종합비타민이 몸에 좋다”는 메시지를 넘어, 에피제네틱 클락을 노화 개입의 중간 생물지표(surrogate biomarker)로 활용하는 방법론적 가능성을 대규모 RCT에서 탐색했다는 데 있다.
특히 가속 노화 그룹에서의 차별적 효과는 임상적으로 중요한 함의를 가진다. “이미 노화가 빠른 사람일수록 MVM이 더 효과적”이라는 발견은 개인화된 노화 개입(precision geroscience)의 가능성을 열어준다.
다만 Cohen’s d = 0.03이라는 효과 크기는 통계적으로 유의하지만 임상적으로 매우 작다는 점을 직시해야 한다. 에피제네틱 클락의 변화가 실제 임상 결과(수명 연장, 질환 예방)로 이어지는지는 더 긴 추적 기간과 더 큰 표본이 필요하다.
결론적으로, 매일 종합비타민 한 알이 생물학적 노화를 극적으로 되돌리는 것은 아니지만, 저비용·고접근성 개입으로서 특히 영양 불균형이 있는 고령자에게 의미 있는 노화 지연 효과를 줄 수 있다는 가능성을 제시한 의미 있는 연구다.
References
- Li S et al. Effects of daily multivitamin–multimineral and cocoa extract supplementation on epigenetic aging clocks in the COSMOS randomized clinical trial. Nature Medicine (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04239-3
- Belsky DW et al. DunedinPACE, a DNA methylation biomarker of the pace of aging. eLife 11, e73420 (2022).
- Lu AT et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY) 11, 303–327 (2019).
- Higgins-Chen AT et al. A computational solution for bolstering reliability of epigenetic clocks: implications for clinical trials and longitudinal tracking. Nature Aging 2, 644–661 (2022).
- Waziry R et al. Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial. Nature Aging 3, 248–257 (2023).
- Bischof-Ferrari HA et al. Individual and additive effects of vitamin D, omega-3 and exercise on DNA methylation clocks of biological aging in older adults from the DO-HEALTH trial. Nature Aging 5, 376–385 (2025).
💬 댓글