Heritability of intrinsic human life span is about 50% when confounding factors are addressed Ben Shenhar, Glen Pridham, Thaís Lopes De Oliveira, Naveh Raz, Yifan Yang, Joris Deelen, Sara Hägg, Uri Alon Science 391, 6784 (2026). DOI: 10.1126/science.adz1187

연구 배경

인간 수명의 유전율(heritability)은 노화 연구의 핵심 질문 중 하나다. 유전율이 높다면, 장수 관련 유전자를 찾아 노화 메커니즘을 이해하고 의학·공중보건에 적용할 수 있는 가능성이 열린다.

그러나 지금까지의 추정치는 실망스러웠다. 기존 쌍둥이 연구들은 수명의 유전율을 20~25% 수준으로 보고했고, 최근 대규모 족보(pedigree) 데이터를 분석한 연구들은 이를 6~16%까지 낮게 추정했다. 이는 마우스(38~55%)나 다른 인간 생리적 형질의 평균 유전율(약 49%)과 비교해 현저히 낮은 수치다.

이러한 불일치가 연구자들의 의문을 자극했다. Shenhar et al.은 기존 추정치를 낮추는 교란 요인이 존재한다고 주장하며, 그 핵심으로 외인성 사망률(extrinsic mortality)을 지목했다.

핵심 개념: 내인성 사망 vs 외인성 사망

구분 정의 예시
외인성 사망률 (extrinsic mortality) 신체 외부 요인에 의한 사망 사고, 살인, 감염병, 환경 위해
내인성 사망률 (intrinsic mortality) 신체 내부 과정에 의한 사망 유전적 돌연변이, 노화 관련 질병, 생리 기능 저하

대부분의 쌍둥이 코호트는 18~19세기에 태어난 사람들로 구성되어 있어, 현재보다 약 10배 높은 외인성 사망률을 경험했다. 또한 이 역사적 코호트들은 사망 원인 데이터가 부재하여 두 사망 유형을 구분하기 어려웠다.

방법론

수학적 모델링

연구진은 전체 사망률을 다음과 같이 분해했다:

\[m(t) = m_{ex} + f(t, \vec{\theta})\]
  • $m_{ex}$: 연령 독립적인 외인성 사망률 상수
  • $f(t, \vec{\theta})$: 연령 의존적 내인성 사망률 (파라미터 $\vec{\theta}$는 유전적으로 변이 가능)

두 가지 수리 모델을 사용했다:

  1. MGG 모델 (Makeham-Gamma-Gompertz): 사망 데이터에 대한 유연한 경험적 피팅 모델
  2. SR 모델 (Saturating-Removal): 손상 축적과 포화되는 제거 과정 간의 상호작용에서 노화가 발생하는 생물학적 기계론적 모델

분석 코호트

코호트 출생 연도 쌍둥이 쌍 수 외인성 사망률 ($m_{ex}$)
덴마크 쌍둥이 1870–1900 MZ 1,033쌍 / DZ 1,839쌍 4.0 × 10⁻³ year⁻¹
스웨덴 쌍둥이 1886–1925 MZ 3,477쌍 / DZ 6,403쌍 2.78 × 10⁻³ year⁻¹
SATSA (스웨덴) 1900–1935 MZ 196쌍 / DZ 325쌍 + 별거 쌍둥이 1.53 × 10⁻³ year⁻¹
미국 백세인의 형제자매 1873–1910 2,092명 ~3.5 × 10⁻³ year⁻¹

유전율은 Falconer의 공식 $h^2 = 2(r_{MZ} - r_{DZ})$를 사용해 산출했다.

주요 결과

1. 외인성 사망률이 유전적 상관관계를 은폐한다

Fig. 1 - 외인성 사망률이 쌍둥이 수명 상관관계를 낮춘다 Fig. 1. 외인성 사망률이 쌍둥이 코호트의 수명 상관관계를 은폐한다. (A) 1880년 출생 덴마크 여성의 연령별 사망률: 20~40세 구간에 외인성 사망률로 인한 플래토가 나타나고, 이후 내인성 노화를 반영하는 Gompertz 지수 증가가 뒤따른다. (B) 역사적 사망률 곡선은 시간에 따른 외인성 사망률 감소를 보여준다. (C-D) 유전 그룹 개념도: 외인성 사망률 없을 때 집단 간 분산이 크고 상관관계가 높지만, 외인성 사망률을 추가하면 집단 간 분산이 압축되고 분포가 늘어나 상관관계가 낮아진다. (E-F) Gompertz-Makeham 시뮬레이션: 외인성 사망률 없이 r = 0.37이지만, 역사적 수준의 외인성 사망률($m_{ex}$ = 0.003 year⁻¹) 추가 시 r = 0.13으로 급감한다.

외인성 사망률은 두 가지 경로로 유전율을 낮춘다:

  • 유전 그룹 간 분산 $\text{Var}(\mu)$ 감소
  • 그룹 내 분산 $\langle\sigma^2\rangle$ 증가 (조기 사망 꼬리 확대)

2. 외인성 사망률 보정 시 유전율 ~50%로 상승

Fig. 2 - 외인성 사망률 보정 후 수명 유전율 증가 Fig. 2. 외인성 사망률 보정 시 수명 유전율이 증가한다. (A) SR 모델로 시뮬레이션한 덴마크 쌍둥이 코호트 5,000쌍: 빨간 점은 외인성 사망을 포함한 쌍, 피어슨 상관관계 r ≈ 0.23. (B) 외인성 사망 제거 후 상관관계 r ≈ 0.5로 증가. (C) 덴마크 쌍둥이(1870-1900)에서 외인성 사망률($m_{ex}$) 감소에 따른 유전율 $2(r_{MZ}-r_{DZ})$ 변화. (D) 스웨덴 쌍둥이(1886-1923)에 대한 동일 분석. 두 코호트 모두 $m_{ex} \to 0$으로 갈수록 유전율이 약 50%에 수렴한다.

덴마크와 스웨덴 쌍둥이 코호트 모두에서, 외인성 사망률($m_{ex}$)을 0으로 감소시키면 유전율은 점진적으로 증가하여 ~50% 수준에 수렴했다. 이는 역사적 쌍둥이 연구에서 관측된 상관관계의 약 2배에 해당한다.

3. SATSA 연구와 미국 코호트에서의 검증

Fig. 3 - 내인성 수명 유전율 데이터와 모델 비교 Fig. 3. 내인성 수명 유전율: 데이터와 모델 비교. (A) SATSA 출생 코호트별 외인성 사망률 감소 추세. (B) 외인성 사망률 감소에 따른 SATSA 유전율 추정치 증가. (C) 외인성 사망률(x축 로그 스케일)과 컷오프 연령(색상 스케일)의 함수로서의 유전율: 외인성 사망률이 높을 때는 높은 컷오프 연령이 유전율을 높이지만, 낮을 때는 반대 효과. (D) 미국 백세인 형제자매의 초과 생존 확률 데이터와 SR 모델 예측치. (E) 덴마크, 스웨덴, SATSA 쌍둥이 연구 및 두 족보 연구의 미보정 추정치 vs 보정된 내인성 수명 유전율 추정치 비교 — 보정 후 추정치가 기존 추정치의 약 2배임을 확인.

SATSA 연구에서는 1900~1935년 출생 코호트를 세 시기로 구분했을 때, 외인성 사망률이 3배 감소하는 동안 보정되지 않은 유전율이 약 2배 상승하는 패턴을 확인했다. 별거 쌍둥이(reared apart)와 동거 쌍둥이(reared together) 추정치가 1 SE 이내로 일치하여 쌍둥이 연구 가정의 타당성을 지지했다.

미국 백세인의 형제자매 데이터도 외인성 사망률 보정 후 유사하게 ~50% 유전율을 나타내, 스칸디나비아 코호트에 국한되지 않는 일반화 가능성을 보였다.

4. 내인성 수명 유전율(HIL) = 0.55 ± 0.01

연구진은 HIL(Heritability of Intrinsic Life span)을 새로운 표준 지표로 제안했다:

  • 정의: 외인성 사망률 = 0, 컷오프 연령 = 15세 조건에서의 유전율 추정치
  • 의미: 성적 성숙에 도달한 후 내인성 생물학적 퇴화에 의한 유전적 기여도

세 쌍둥이 코호트, 백세인 형제자매 데이터, SR/MGG 두 모델 모두에서 일관되게 HIL = 0.55 ± 0.01 (SE)로 산출됐다.

사망 원인별 유전율 (SATSA 보조 분석)

SATSA 코호트는 암, 심혈관 질환(CVD), 치매 사망 원인 데이터를 포함하고 있어 원인별 분석이 가능했다:

사망 원인 특징
암 연령 독립적으로 약 0.3의 안정적 유전율
심혈관 질환 80세경 약 0.5, 100세까지 점차 감소
치매 80세경 최고 약 0.7, 이후 0.4~0.5로 안정

의의 및 시사점

왜 기존 연구는 유전율을 과소추정했나?

  1. 역사적 코호트의 높은 외인성 사망률: 18~19세기에는 외인성 사망률이 현재보다 ~10배 높았음
  2. 사망 원인 데이터 부재: 역사적 쌍둥이 코호트에는 원인별 사망 정보가 없어 보정 불가
  3. 부적절한 컷오프 연령: 연구마다 다른 최소 포함 연령 사용
  4. 대규모 족보 연구의 한계: ~300년에 걸친 자기 보고 데이터, 높은 환경적 이질성, 복잡한 동류 교배(assortative mating) 패턴

보정 후 수치가 갖는 의미

55%의 수명 유전율은:

  • 마우스 수명 유전율(38~55%)과 유사
  • 대부분 인간 생리 형질의 평균 유전율(약 49%)과 일치
  • 유전 연구를 통한 노화 메커니즘 이해 가능성을 시사

나머지 ~45%의 분산은?

보정 후에도 수명 변이의 절반 가량은 부가적 유전으로 설명되지 않는다. 이는 다음에서 기인할 것으로 보인다:

  • 환경적 영향 (생활 습관, 사회경제적 요인, 의료 접근성)
  • 내인성 생물학적 확률성(stochasticity)
  • 비부가적 유전 효과 및 후성유전학적 변형

한계점

  • 쌍둥이 연구의 기본 가정(“동등한 환경” 가정) 의존
  • 보정 방법이 SR 및 MGG 모델 구조에 의존
  • 역사적 코호트의 상세한 사망 원인 데이터 부재 — 이를 확보하면 결론에 대한 중요한 검증이 될 것

개인 소감

이 논문의 가장 큰 기여는 측정 방법론 자체를 재검토했다는 점이다. 수십 년간 낮은 수명 유전율이 보고되면서 노화 유전학 연구에 대한 회의론이 커졌는데, 이 연구는 그 원인이 생물학적 사실이 아니라 측정의 교란이었음을 수학적으로 보여줬다.

특히 인상적인 것은 외인성 사망률이라는 단일 교란 요인이 유전율 추정치를 절반 이상 낮출 수 있다는 직관적이지 않은 결과다. MZ 쌍둥이 간 상관관계 공식 $r_{MZ} = \text{Var}(\mu)/(\text{Var}(\mu) + \langle\sigma^2\rangle)$를 생각하면, 외인성 사망률이 분자(집단 간 분산)를 줄이고 분모(집단 내 분산)를 늘리는 이중 효과를 만든다는 설명이 우아하다.

SATSA 코호트를 통한 실증적 검증도 설득력 있다 — 출생 코호트가 달라지면서 실제로 외인성 사망률이 떨어지고, 보정되지 않은 유전율도 예측대로 상승했다. 모델이 데이터를 잘 포착하고 있다는 증거다.

다만 한 가지 주의할 점은, “유전율 55%”가 개인의 수명이 절반 이상 유전자에 의해 결정된다는 의미가 아니라는 것이다. 유전율은 특정 집단, 특정 환경, 특정 시점에서의 표현형 분산 중 유전적 분산의 비율이다. 이 연구가 말하는 것은, 과거보다 균일해진 현대 환경에서 수명 차이를 설명하는 데 유전자의 역할이 기존 추정보다 훨씬 크다는 것이다. 이는 장수 유전자 발굴과 노화 연구에 새로운 활력을 불어넣을 결과다.

References

  1. Shenhar B et al., Science 391, 6784 (2026)
  2. Herskind AM et al., Hum. Genet. 97, 319–323 (1996)
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  4. Kaplanis J et al., Science 360, 171–175 (2018)
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  6. Polderman TJC et al., Nat. Genet. 47, 702–709 (2015)
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